應付人類長期慢性壓力兩大系統 人類如果長期處於慢性壓力的情境下，身體就會啟動兩大系統因應與調適，第一為HPA系統（下視丘—腦下垂體—腎上腺系統，hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAaxis），另一系統為自律神經系統（包括交感及副交感神經系統），茲詳述如下： ◎下視丘—腦下垂體—腎上腺系統（HPA系統） HPA系統是身體壓力反應的重要組成部份，負責調節人類對壓力反應的起源在下視丘（hypothalamus），外側有一種叫做下視丘泌素／食慾素（Hypocretin／Orexin）神經元，簡稱「HO神經元」。HO神經元主要負責調節清醒和食慾等作用，它除了控制睡眠、晝夜節律、能量代謝以外，更重要的是應付慢性壓力的源頭。 HO神經元的軸突伸展到下視丘旁室核（paraventricular nucleus）的神經元，當面臨壓力時會引發腎上腺素皮質激素釋放激素（皮釋素，corticotropin-releasing hormone,CRH）的釋放。CRH會促使腦下垂體分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH），隨後ACTH會通過血液傳遞到腎上腺，刺激腎上腺釋放皮質醇（cortisol）。所以最源頭的HO神經元受壓力刺激，最後會導致糖皮質激素（glucocorticoid）的產生，如皮質酮（prednisolone）、皮質醇（cortisol）的升高。皮質醇是一種身體應對壓力、代謝調節及炎症控制的激素。
HPA系統是靠反饋迴路運轉，當皮質醇存在的量上升，會向下視丘及腦下垂體釋出訊息，使CRH及ACTH之產量減少，確保身體因應各種壓力達到平衡，並防止過度激活。 另外，CRH有關的神經元所釋放的CRH可作用於腦中的藍斑（locuscoeruleus，位於腦斡的腦橋部分）的受體並與其結合，導致另一周邊自律神經系統（即交感神經及副交感神經）的啟動。 ◎自律神經系統 處於長期慢性壓力下，除了啟動HPA系統外，亦會透過藍斑傳達訊息給脊髓，激活自律神經系統（包括交感與副交感神經），交感與副交感神經彼此互相制衡，以下的探討主要以交感神經為主。 交感神經被慢性壓力激活後，會由其神經纖維分泌正腎上腺素（norepinephrine），亦會由腎上腺髓質部釋放出腎上腺素（epinephrine），這些壓力荷爾蒙會作用到身體的各個器官，與各個器官的腎上腺素受體或正腎上腺素受體結合，而引發各種生理作用，諸如增加糖質新生（gluconeogenesis）、糖解作用（glycolysis）、蛋白水解（proteolysis）及脂肪分解（lipolysis）等，強化新陳代謝的分解作用，如血糖上升、心跳加快，這些生理作用增強，會激活腦部的敏感度，導致血管收縮，甚至影響心脈傳導速度的變化（如圖一），當然也會影響到免疫功能、炎症反應等，進而導致癌症的發生，或使癌症的侵襲性變強，甚或轉移。
▲圖一：慢性壓力透過神經內分泌系統調節腫瘤微環境 說明：神經系統由大腦和脊髓神經組成。在長期慢性壓力下，下視丘釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（皮釋素，CRH），這會刺激腦下垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），從而刺激腎上腺皮質分泌糖皮質激素。另外，慢性壓力還會激活交感神經系統（SNS），通過神經突觸釋放交感神經傳導物質正腎上腺素（NE）直接支配對應器官，亦會促進腎上腺髓質合成和分泌腎上腺素（E）。正腎上腺素通常通過神經纖維到達腫瘤微環境（TME），而腎上腺素／糖皮質激素（GCs）則通過血液到達腫瘤微環境。
▲圖二：慢性壓力對腫瘤免疫和慢性發炎的影響 說明：受壓力影響的腫瘤免疫微環境的特徵是炎症反應被活化、保護性免疫力受損，以及免疫抑制細胞比例的增加。慢性壓力促進各種促炎症和促腫瘤生長因子的釋放，進而加速腫瘤進展。
